兒童CVA與TIM-3基因多樣性關聯探討
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本文作者：吳立強、陳建平、何念海、桂芹、晏玲、陳盛 單位：第三軍醫大學西南醫院兒科
TIM基因家族在哮喘等變態反應性疾病和自身免疫性疾病的發生、發展中起到至關重要的作用［10］。人類TIM基因家族在參與Th1/Th2細胞介導的免疫調節中起到關鍵作用［3］。TIM-3基因編碼的蛋白質由78個氨基酸的胞質部分，21個氨基酸的跨膜部分和181個氨基酸的胞外區組成，并表達于活化Th1細胞表面、樹突狀細胞或惡性上皮組織［11］。TIM-3分子的啟動子和編碼區域均發現有SNP存在，并且這些SNP可能與機體對疾病的易感性或耐受性相關［12］。
人類TIM-3基因長約23kb，所編碼的跨膜糖蛋白包含301個氨基酸。TIM-3是一類具有基序的Ⅰ型膜蛋白，其蛋白分子的細胞外區含有1個免疫球蛋白Ⅴ區，1個富含絲氨酸和蘇氨酸殘基的黏蛋白區，胞漿區具有6個酪氨酸，其中1個屬于酪氨酸磷酸化基序部分。TIM-2，3蛋白的細胞外區具有4個N-連接位點和5個O-糖基化連接位點。TIM-3分子主要表達在終末期的Th1細胞表面，對Th1細胞起負性調控作用［13－14］。McIntire等［2］通過基因組DNA分析顯示TIM-3多態性與Tapr(氣道高反應性調節位點)完全分離，TIM-3基因在小鼠和人類的Th1細胞表面特異性表達，TIM-3基因多態性與哮喘，自身免疫性疾病相關。
本研究對重慶地區漢族人群進行TIM-3基因啟動子區Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538三個多態性位點的基因型檢測，發現3個多態性位點在檢測人群中均存在。TIM-3啟動子區的Rs1051746與兒童咳嗽變異性哮喘易感性相關，攜帶T-C-G單體型的人群，OR值3．232，95%CI為1．066～9．796，罹患cva的風險性較正常人群高，但攜帶T-C-G單體型在CVA人群中的比例較低，尚不能排除由于抽樣誤差及樣本量太少的影響。CVA患兒各位點基因多態性與皮膚點刺、總IgE、EOS水平間的相關性分析未得出有統計學差異的結論，分析可能的原因是tim-3啟動子區Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538基因多態性變異不影響皮膚點刺、總IgE、EOS水平，Rs1051746位點不是通過影響皮膚點刺、總IgE、EOS水平的途徑來致病。Xu等［15］對TIM-3基因－1541C＞T，rs4704853(－882C＞T)，rs10515746(－574G＞T)和+4259G＞T4個位點的100多例病例對照研究發現，+4259G＞T位點的變異與寧夏回族人群類風濕性關節炎發生有關。王燕等［16］對新疆維吾爾族、漢族人群TIM-3基因啟動子區rs10053538(－1516G/T)、rs6555849兩個位點，外顯子區的rs10515746(－574G＞T)、rs4704853(－882C＞T)位點及位于內含子區的rs13170556和rs6555849位點的單核苷酸多態性進行病例對照研究發現與過敏性鼻炎的易感性無關。Chae等［17］在韓國人群中研究發現TIM-3基因的+4259G/T多態性與哮喘無相關，但與過敏性鼻炎和類風濕關節炎相關;－574T/G多態性與哮喘、過敏性鼻炎和類風濕關節炎相關。Li等［18］在中國人群中研究發現TIM-3基因rs9313439和rs10515746位點基因多態性與系統性紅斑狼瘡無相關。張才成等［19］在中國湖北地區人群，對153例哮喘和130例健康者采用PCR-RFLP研究表明TIM-3基因啟動子區－1541C/T位點多態性與哮喘無關，啟動子區－574T/G多態性與哮喘相關，與韓國學者Chae等［17］研究一致。國內胡麗華等［20］研究再次證實湖北漢族兒童TIM-3啟動子區存在多態性變異，其中－574T/G多態性可能與湖北漢族兒童哮喘易感性有關。隨后，李際盛等［21］對山東漢族人群的研究也支持TIM-3基因啟動子區－574T/G多態性與哮喘相關，還證實啟動子區－882T/C多態性與哮喘相關，與本研究結果一致。以上研究結果表明人類TIM-3基因多態性與哮喘、變應性鼻炎、類風濕關節炎等變態反應性疾病的易感性有關。
雖然在本研究中發現TIM-3啟動子區該3個位點的多態性純合基因型在個體中不存在或者存在極低，這可能與長期的遺傳學進化選擇相關，但本實驗結果依然提示對于兒童咳嗽變異性哮喘的發生，TIM-3基因啟動子區－574T/G多態性仍是一個重要的易感危險因素，其構成的單體型也在CVA患兒及對照組之間存在差異。未發現CVA患兒3種基因多態性與皮膚點刺、總IgE、EOS水平有關，期待大樣本多中心的研究證實TIM-3啟動子區基因多態性與皮膚點刺、總IgE、EOS水平間的關系，將有助于兒童咳嗽變異性哮喘分子流行病學研究。
