骨替代材料在口腔種植領域中的成骨效果觀察
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[摘要]骨替代材料目前已成為拔牙位點保存術、牙槽嵴骨增量術和上頜竇底提升術的主要材料，而羥磷灰石、磷酸鈣和生物活性玻璃以其良好的生物相容性、骨傳導性、生物降解性、骨再生能力和骨結合率成為骨替代材料的代表。單一成分骨替代材料的誘導骨再生能力取決于材料本身的表面形貌、結構、成分、孔徑和孔隙率。按不同比例復合的新型骨替代材料，可使原單一骨替代材料的性能得以互補。骨替代材料與血小板濃縮物的聯合應用，可促進前成骨細胞的增殖與分化，激發成骨細胞的活動，促進血管新生，從而利于骨替代材料存活。骨替代材料與生長因子的聯合應用，可獲得不同程度骨結合和骨改建，增加材料的細胞黏附率，改善支架的力學性能，在骨愈合早期即能促進新骨形成。隨著科技的進步，未來骨替代材料的成骨性能日臻完善，在口腔種植領域的應用前景將會更加廣闊。
[關鍵詞]口腔種植；骨替代材料；骨再生；骨結合
骨移植材料的應用范圍包括拔牙位點保存術、牙槽嵴骨增量術和上頜竇底提升術等，常用的骨移植材料有患者自身骨、同種異體骨和異種骨。自身骨以其骨形成、骨誘導和骨傳導性，被作為骨移植材料的金標準；但其來源不足、供骨區術后并發癥以及同種異體骨和異種骨的免疫排斥風險等問題，人們目前著重研發具有生物活性和安全性的骨替代材料來代替骨移植材料[1-6]。骨替代材料為一類無機合成材料，具有生物相容性、骨傳導性和骨誘導性[7-10]。口腔種植領域應用較廣泛的是羥磷灰石、磷酸鈣和生物活性玻璃等單一成分的骨替代材料。不同的骨替代材料復合或與血小板濃縮物和生長因子等聯合，可提高骨的再生水平[11-32]。本文就口腔種植領域常用的單一成分和復合成分骨替代材料的成骨效果作一綜述。
1單一成分的骨替代材料的成骨效果
1.1羥磷灰石
羥磷灰石結構與骨組織的礦化成分相似，具有良好的生物相容性和骨傳導性[33]。珊瑚羥磷灰石（coralhydroxyapatite，CHA）是羥磷灰石家族中的一種特殊類型，其內部有互通的多孔狀超微結構，具有優良的生物活性。Luo等[34]在118例上頜竇底提升術中應用CHA，新骨形成非常迅速，其多孔結構促進骨細胞和血管長入，種植體獲得了理想的骨結合界面和滿意的臨床效果。Shigeishi等[35]發現，多孔狀羥磷灰石在上頜竇底提升術中對前成骨細胞生長起支架作用，可促進新骨形成和骨結合。Canullo等[7]將羥磷灰石與納米二氧化硅復合成的納米羥磷灰石硅膠應用于上頜竇底提升術，術后3個月骨結合率達（26.02±5.46）%，證實納米羥磷灰石硅膠在骨形成早期即可促進成骨。Wang等[36]在將多孔羥磷灰石支架植入到犬背部肌肉組織中發現，不同的多孔支架結構會誘導不同程度的異位成骨，多孔結構在支架的骨誘導性和促血管化中起著重要的作用。多孔羥磷灰石、珊瑚羥磷灰石可在無成骨相關因子的情況下誘導新骨形成。這些磷酸鈣鹽的骨誘導現象歸因于材料的表面形貌、結構、成分、孔徑和孔隙率，這些結構使循環系統中骨生長因子如骨形態發生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）和前成骨細胞易于停留和聚集，賦予其骨誘導性。
1.2磷酸三鈣
磷酸三鈣（tricalciumphosphate，TCP）具有優良的生物相容性和生物降解性，是人體硬組織修復的理想材料[37]。β-TCP的結構與骨基質的無機成分相似，骨結合性能良好，常被用于上頜竇底提升術。Stiller等[38]在患者雙側上頜竇底提升術中應用β-TCP顆粒（TCPgranule，TCP-G）和β-TCP油灰（TCPputty，TCP-P）這兩種骨替代材料，后者由透明質酸為載體的TCP-G構成。結果顯示，這兩種骨替代材料在術后6個月仍能活躍地促進骨基質的合成，皆表現出優良的成骨性能和骨結合，可保證口腔種植體的穩定性。Kurkcu等[39]對患者上頜后牙區行種植修復，將β-TCP與牛源性羥磷灰石（bovinehydroxyapatite，BHA）用于上頜竇底提升術；結果顯示，新骨形成量BHA組為（30.13±3.4）5%，β-TCP組為（21.09±2.86）%。這兩種骨替代材料都具有優良的生物相容性和骨傳導性，而BHA的骨傳導性更強。Davison等[10]證實：對β-TCP的表面形貌加工處理可增加其骨誘導性；具有超微米級和微米級表面結構的兩種β-TCP在體外試驗中均具有成骨能力，提高人間質干細胞成骨相關因子的分泌水平，誘導成骨細胞分化；具有超微米級表面結構的β-TCP可誘導肌肉內異位成骨，而具有微米級表面結構的β-TCP在肌肉組織中不能誘導新骨形成。Chan等[40]在羊肌肉植入試驗中發現，磷酸鈣鹽骨替代材料具有骨誘導性，而且其孔隙率越高，骨誘導性越強。
1.3生物活性玻璃
目前常用的生物活性玻璃有傳統的硅酸鹽（如生物活性玻璃45s5）、磷酸硅酸鹽和硼酸玻璃。生物活性玻璃較生物活性陶瓷的骨再生能力強，與骨組織結合的速度較生物活性陶瓷快，其降解產物可刺激前成骨細胞分化為成骨細胞，可促進骨組織從種植體骨結合界面向外生長[3]。Roriz等[11]在犬下頜前磨牙種植窩中分別植入生物活性玻璃陶瓷和生物活性玻璃，組織學和組織形態學顯示，兩者都能保持牙槽嵴高度，提高鈦種植體與骨的結合，生物活性玻璃的骨結合率高于生物活性玻璃陶瓷。生物活性玻璃具有骨傳導性，在羊骨缺損模型缺損區植入多孔生物活性玻璃塊，整個骨缺損區的骨組織再生速率加快[41]。
2復合成分的骨替代材料的成骨效果
2.1兩種骨替代材料的復合應用
不同的骨替代材料的生物活性和成骨性能各有差異。不同的骨替代材料按質量比復合的新型骨替代材料，可使原骨替代材料的性能得以互補。雙相磷酸鈣（biphasiccalciumphosphate，BCP）是羥磷灰石與β-TCP按不同質量比得到的骨替代材料。羥磷灰石吸收較慢，可作為骨再生的穩定支架；β-TCP溶解較快，釋放出的鈣和磷離子能促進新骨形成[11]。在上頜竇底提升術和牙槽嵴高度保持等過程中，BCP可維持種植體穩定，促進新骨形成，骨傳導性與天然骨相當。Kim等[13]在牙槽嵴重建過程中應用質量分數30%的羥磷灰石和70%的β-TCP，促進了牙槽嵴的骨再生且具有生物安全性；磷酸鈣自身無骨誘導能力，改變其理化性質和結構可以得到具有骨誘導性的磷酸鈣；1150℃下燒結成的ζ(羥磷灰石∶β-TCP）=5∶1的BCP可在無骨組織區域誘導骨髓間質干細胞異位成骨，有強大的骨誘導性能。在1300℃和1150℃高溫之下燒結得到的具有微孔結構的BCP1300和BCP1150，均可在體外誘導干細胞向成骨細胞分化；在動物體內可誘導新骨形成。Song等[17]推測提高BCP中β-TCP的質量，可促進BCP的骨誘導性。將α-半水硫酸鈣（α-calciumsulfatehemihy-drate，α-CSH）與多孔磷酸鈣（orphouscalciumphosphate，ACP）按ζ(α-CSH∶ACP）=1.5∶1復合，可將其用于口腔種植外科；ACP的磷酸鈣溶解性最強，硫酸鈣是一種可快速吸收的骨替代材料，故α-CSH-ACP具有生物相容性和可吸收性，在α-CSH中加入ACP增強了α-CSH的成骨能力[20]。Velasquez等[19]在摻入硅酸二鈣（C2Si）的α-TCP應用中發現，C2Si可促進細胞在材料表面的黏附和增殖，提高α-TCP的生物活性和生物相容性，增強種植體的穩定性和骨結合能力。
2.2人工骨替代材料與血小板濃縮物的聯合應用
由于血小板可釋放的血小板衍生生長因子和轉化生長因子，均可促進口腔頜面部骨缺損處的骨再生，因此局部使用血小板濃縮物可促進前成骨細胞的增殖與分化，激發成骨細胞的活動，促進血管新生，從而利于骨替代材料存活[20-21]。目前，常用的血小板濃縮物包括富血小板血漿（platelet-richplasma，PRP）和富血小板纖維蛋白（platelet-richfibrin，PRF）。二者皆來源于患者血液，生物安全性高，可促進新骨形成[5,22]。Honda等[23]研制出來的第二代血小板濃縮物——濃縮生長因子（concentratedgrowthfactor，CGF），包含具有骨誘導性的生長因子和骨傳導性的纖維基質。PRP、PRF和CGF的作用相似，皆可促進新骨形成，提高種植體與周圍的骨結合[24-25]。PRF膜用于即刻種植手術可促進骨組織改建，增加種植體周圍軟硬組織的穩定性[26]。PRP與BCP聯合的成骨速度較僅用PRP的快，骨形成量明顯較僅有PRP的多；PRP會加速BCP的血管化，促進骨組織再生[27]。在引導性骨組織再生術中，TCP與PRP聯合應用可增加骨礦物沉積率，加速骨組織的愈合[20]。
2.3骨替代材料與生長因子的聯合應用
BMP、胰島素樣生長因子和堿性成纖維細胞生長因子等均具有骨誘導性和骨修復能力，在細胞水平上，這些生長因子具有促進間質干細胞、前成骨細胞和成纖維細胞增殖與分化的潛力[28]，而人重組BMP（recombinanthumanBMP，rhBMP）2是骨形成和骨修復中最重要的生長因子[29-30]。BMP2聯合血管內皮生長因子可協同促進骨組織愈合[22,31]。BMP2聯合堿性成纖維細胞生長因子在體內和體外試驗中協同促進骨髓基質細胞的增殖和分化，加速骨組織修復過程[42-43]。以不同孔徑的BCP為支架，應用rhBMP2能夠獲得不同程度骨結合和骨改建，增加材料的細胞黏附率，改善支架的力學性能[30]。以BCP為載體聯合BMP2的骨替代材料，在骨愈合早期即能促進新骨形成，BCP+BMP2組的骨增量明顯高于單用BCP組[32]。rhBMP2可改善CHA骨誘導性，以CHA為載體聯合rhBMP2進行下頜骨缺損重建，rhBMP2+CHA組較CHA組、脫礦凍干骨（demineralizedfreeze-driedboneallograft，DFDBA）組和rhBMP2+DFDBA組表現出更強的骨再生能力[33]。
作者：王曉娜 趙靜輝 儲順禮 周延民 單位：吉林大學口腔醫院種植中心