早產兒腦白質損傷治療循證醫學論文
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1產前硫酸鎂干預
雖然ACOG及SOGC對產前應用硫酸鎂保護早產兒腦發育已達成共識，但對硫酸鎂的治療劑量、時間窗、是否需維持或重復用藥仍缺乏可靠的循證醫學證據。當前關于產前應用硫酸鎂保護早產兒腦發育的前瞻性研究存在一定的缺陷：
①隨訪時間有限，最長隨訪終止時間為18個月，而腦癱及精神運動發育遲緩多在兒童期出現，是否減輕早產兒遠期神經預后需隨訪更長時限，結果可能更有意義；
②在臨床應用中，已經發現硫酸鎂治療組存在一定的不良反應，如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動過速等，因不良反應而終止治療者明顯增多，因此探索最小有效治療劑量尤為重要；
③忽略了不同早產原因對硫酸鎂發揮胎兒神經保護作用的影響，部分臨床研究以子癇前期作為硫酸鎂用藥指征，部分以早產/胎膜早破作為用藥指征；
④未按胎齡及出生體質量分層進行亞組分析，無法明確哪個孕周使用硫酸鎂可以達到其神經保護作用的最大化；
⑤目前隨機對照研究均將腦癱發生率作為觀察指標，但未對腦癱的類型、定義及嚴重程度等做出評估和細化。
2產后促紅細胞生成素干預
EPO不僅在腎臟中表達，并有改善貧血的作用，近年來發現，EPO及其受體在腦組織中也均有低水平的表達，并在腦缺氧或者腦損傷后表達增加，可能對神經系統發育有重要作用。對多種神經系統損傷動物模型的研究顯示，EPO對發育期腦損傷有神經保護作用。
2.1EPO神經保護機制
EPO的腦保護作用機制是多靶點的，主要包括：
①促進抗凋亡基因表達和促凋亡基因的下調，抑制神經細胞凋亡；
②血管新生有利于腦保護和腦損傷后的功能恢復，促血管新生是EPO發揮腦保護的又一作用靶點；
③EPO具有促進神經干細胞增殖以及向損傷區域遷移，并能促進向神經元和少突膠質細胞分化；
④EPO的抗炎作用能降低炎癥細胞浸潤及炎癥細胞因子的表達，對腦損傷有保護作用。
2.2EPO用于早產兒的安全性
早產兒應用EPO預防貧血的劑量一般是每次250~500U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產兒驚厥、出血、凝血或死亡的風險性。但早期的動物實驗顯示，只有應用大劑量的EPO才具有明顯的神經保護作用。美國一項早產兒應用不同劑量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反應。德國的研究也證實早產兒應用大劑量EPO(3000U/kg，共3次靜脈注射)是安全的。提示大劑量應用EPO防治早產兒腦病是可行的。早產兒視網膜病(Retinopathyofprematurity，ROP)是與胎齡高度相關的早產兒視網膜血管增生致盲性的常見疾病，鑒于,EPO具有促進血管增生的作用,有研究提出EPO可能導致ROP發生風險增加。目前有關EPO與ROP的關系仍然沒有明確的結論。新近的一項meta分析顯示，EPO有增加ROP的風險。由于EPO對ROP的影響尚無確切的結論，因此用EPO防治早產兒腦病尤其是應用大劑量EPO時要特別注意眼底的檢查。此外，EPO可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應。雖然新生兒應用EPO尚未見促使血液粘滯度增加導致栓塞的道，但已有應用EPO導致新生兒高血壓的個案報道。因此早產兒大劑量應用EPO時應監測血壓、紅細胞和血紅蛋白、血粘度等。
2.3臨床療效
對預防性給予EPO治療貧血的早產兒臨床隨訪發現，EPO早期干預可以改善早產兒認知功能，并發現早產兒的智能發育指數與應用EPO的累積劑量相關。德國的一項長期回顧性研究證實，EPO能改善極低出生體質量早產兒的神經發育，在學齡期進行的整體發育評估和心理發育測評中均顯示，EPO干預的極低體質量早產兒優于非EPO干預組，而且發現EPO對顱內出血的極低體質量早產兒具有神經保護作用，提示EPO對高危早產兒腦病有防治作用。2014年的meta分析顯示，EPO可顯著提高早產兒18~22月齡時的MDI(weightedmeandifference,加權均數差WHD=7.77，95%CI：3.49~12.06，P=0.0004)及PDI得分(WHD=3.85，95%CI0.62~0.79，P=0.02)，但在改善腦癱、視力受損、聽力受損方面無明顯作用。同年另一項meta分析顯示，EP0治療組神經發育不良的發生率顯著降低(RR=0.77，95%CI：0.60~0.99)，死亡率、腦癱發生率、聽力損傷、視覺障礙及MDI和PDI評分沒有顯著差異。2個meta分析所納入的文獻均只有2篇隨機對照試驗(RCT)文獻，納入的文獻大多樣本量小，劑量差別大，沒有對胎齡或體質量進行分層分析，主要觀察結果不一致，對觀察結果的評價指標不一致。因此上述meta分析結果并不能證實EPO治療早產兒腦損傷的效果。且上述meta分析均未納入最新的一項針對出生體質量<1250g的早產兒的RCT。該項研究提示，生后48h給予EPO(400U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產兒糾正胎齡18~22月齡時的認知功能。瑞典的一項以大劑量EPO(3000U/kg，共3次)預防早產兒腦損傷RCT研究中期結果顯示，EPO治療組早產兒MRI腦白質損傷評分降低、腦室周圍白質損傷和灰質損傷減輕，提供了EPO腦保護的影像學證據。
2.4EPO衍生物的神經保護作用
由于EPO存在潛在不良反應，因此開發無造血功能但具有明確神經保護功效的EPO衍生物制劑受到高度重視。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，對腦損傷具有神經保護作用，且長期大劑量應用不會引起紅細胞的增殖與分化。EPO衍生物對新生兒腦病的臨床療效正在評估中，目前尚無臨床對照研究評價EPO衍生物對新生兒腦病療效的報道。盡管EPO及其衍生物可能是早產兒腦損傷最有希望的治療方法之一，在常規應用于臨床之前，仍然需要設計完善的RCT研究，特別是應用劑量、可能的受益人群、臨床安全性等研究。目前有6項EPO及其衍生物治療早產兒腦損傷的RCT正在進行中，這些研究結果的發表可能為EPO及其衍生物用于早產兒腦損傷的防治提供更有力的證據。早產兒是神經系統受損的高危人群，其腦癱發病率并未隨著存活率增高而降低。目前早產兒腦損傷治療方法缺乏循證醫學證據，仍處于臨床研究階段，尤其是國內尚缺乏大樣本多中心PVL干預隨機對照研究。產前預防性應用硫酸鎂及產后及時EPO治療是目前研究較多的熱點，大部分研究得到肯定作用，但臨床推廣仍需更多循證學證據支持。因此早產兒腦損傷目前仍以預防為主，盡量避免早產，生后盡量穩定血壓、減少腦血流波動、減少缺氧缺血發生，避免感染，采取合適的呼吸支持等。
作者：龍莎莎 程國強 單位：復旦大學附屬兒科醫院新生兒科